Sommige stoornissen zijn puur genetisch bepaald, andere stoornissen worden door de omgeving veroorzaakt. Er zijn ook condities waarin genen worden beïnvloed door hun omgeving, wat leidt tot epigenetische stoornissen.

Genetische stoornissen

Alle cellen, behalve rode bloedcellen, bestaan uit een nucleus en cytoplasma. In de nucleus bevinden zich chromosomen, structuren die de genetische code bevatten (DNA). De genetische code bestaat uit honderden eenheden van erfelijkheid: genen. De producten die nodig zijn voor de ontwikkeling van het organisme worden door onder leiding van de genen in het cytoplasma geproduceerd. De nucleus bevat de blauwdruk van de groei en ontwikkeling van het organisme en het cytoplasma fabriceert de producten die nodig zijn om de taak te volbrengen. Als er een defect in dit systeem is, kan dat leiden tot een genetische stoornis.

Chromosomen

Elk organisme heeft een aantal paar chromosomen. Bij de mens zijn het er 46 die worden georganiseerd in 23 paren. 1 chromosoom in elk paar komt van de moeder en de ander van de vader. In tegenstelling tot andere cellen hebben eicellen en spermacellen maar 23 chromosomen. Van de 23 chromosomen paren worden er 22 autosomen genoemd en het 23^ste paar chromosomen bevat de X en Y of de seks-chromosomen.

Celdeling en stoornissen

Cellen kunnen splitsen in dochtercellen die informatie bevatten die identiek is aan de informatie uit de oudercel. Er zijn 2 soorten celdeling: mitose en meiose. Bij mitose komen 2 dochtercellen met elke 46 chromosomen voort uit een oudercel. Bij meiose komen 4 dochtercellen met elk 23 chromosomen voort uit een oudercel. Meiose vindt alleen in de voortplantingscellen plaats. Bij meiose vindt er ‘crossing over’ plaats.

Spermatogenese is het proces waarbij de mannelijke spermatocyten zich ontwikkelen. Oögenese is het proces waarbij de vrouwelijke oocyten zich ontwikkelen. Bij de geboorte zijn bij de vrouw alle eitjes al aanwezig. Er is sprake van non-disjunctie wanneer de chromosomen niet gelijk verdelen. Dit kan leiden tot een kind dat wordt geboren met te weinig of te veel chromosomen. De meerderheid van de kinderen met chromosomale afwijkingen worden spontaan geaborteerd. De kinderen die genetische misstappen wel overleven hebben vaak intellectuele stoornissen en verschillende aangeboren orgaanmisvormingen.

Chromosomale winst: Down Syndroom

De meest voorkomende chromosomale abnormaliteit is non-disjunctie van autosomen en de meest voorkomende klinische consequentie is trisomie 21, ofwel het Down Syndroom. Nondisjunctie komt het meest voor gedurende meiose in oögenese.

Chromosomaal verlies: Turner Syndroom

Het Turner Syndroom (45,X) beïnvloedt meisjes. Het is de enige stoornis waarin een foetus kan overleven ondanks een tekort aan een chromosoom. Vrouwen met dit syndroom hebben een X chromosoom en geen tweede X of Y chromosoom. Individuen worden beïnvloedt door meiose fouten in de spermaproductie. Meisjes met het Turner Syndroom hebben een kort gestalte, een ‘webbed’ nek, niet functionerende eierstokken, een schilachtige borst met ver uit elkaar staande tepels en visueel–perceptuele problemen.

Mosaïcisme

Bij Mosaïcisme hebben verschillende cellen een verschillende genetische opmaak. Deze stoornis komt weinig voor.

Translocaties

Translocatie kan voorkomen tijdens mitose en meiose als chromosomen breken en stukjes uitwisselen met andere chromosomen. Het bevat de overdracht van een deel van een chromosoom naar een compleet andere chromosoom.

Deleties

Bij deleties gaat een deel, maar niet het hele chromosoom, verloren. Deleties die groot genoeg zijn om met een microscoop te kunnen zien worden zichtbare deleties genoemd. Een voorbeeld is het Cri du chat syndroom, waarbij individuen een rond gezicht, ver uit elkaar staande ogen, lage oren, epicanthal folds, een schrille huil en een intellectuele stoornis hebben. Deleties die zo klein zijn dat ze alleen op moleculair niveau kunnen worden ontdekt worden microdeleties genoemd. Een voorbeeld hiervan is Williams Syndroom en VCFS. Een aantal microdeletie syndromen kunnen worden gediagnosticeerd met fluorescent in situ hybridization (FISH).

Frequentie van chromosomale abnormaliteiten

25% van de eicellen en 3-4% van het sperma heeft een extra of missend chromosoom. 10%-15% van de concepties heeft een chromosomale abnormaliteit. Meer dan 50% van deze abnormaliteiten zijn trisomieën, 20% monosomieën en 15% triploïdie. Het overgrote deel sterft echter al vroeg in zwangerschap af.

Genen en hun stoornissen

Genetische stoornissen kunnen ook voortkomen uit een abnormaliteit in een enkel gen. Genen bestaan uit verschillende lengtes van DNA dat, samen met tussenliggende DNA reeksen, de chromosomen vormt. DNA wordt gevormd als een dubbele helix. De helixen worden gevormd door DNA nucleotiden, een nucleotide bestaat uit suikermoleculen, fosfaatmoleculen en een base. Er zijn 4 soorten basen:

1. Cytosine(C)
2. Guanine (G)
3. Adenine (A) 
4. Thymine (T)

C bindt met G en A met T. De reeks van nucleotide basen op een segment DNA vormen de genetische code van een individu.

Niet alle genen worden altijd tot uitdrukking gebracht. Regulatie van genexpressie speelt vooral een belangrijke rol gedurende foetale ontwikkeling. Problemen met genexpressie gedurende foetale ontwikkeling kan dus vooral verwoestend zijn. Epigenetica: de manier waarop genexpressie wordt gereguleerd omvat een aantal structurele veranderingen in het DNA en de architectuur ervan zonder de nucleotide reeks van het DNA te wijzigen.

Transcriptie

De productie van een specifiek eiwit begint wanneer het DNA met het gen afwikkelt en de twee helixen losritsen om de code bloot te stellen. De DNA reeks dient dan als een mal voor de transcriptie van een gelijke nucleotide reeks, mRNA. Alle nucleotiden in het RNA zijn hetzelfde als in de DNA, alleen thymine wordt vervangen door uracil.

Translatie

Als de informatie is overgeschreven laat het mRNA los en ritst de DNA weer aan elkaar. mRNA gaat de nucleus uit, naar het cytoplasma waar het instructies krijgt voor de productie van het eiwit, een proces genaamd translatie. De mRNA bindt zichzelf aan een ribosoom, het ribosoom leest de boodschap op het mRNA af in groepjes van 3 letters, een codon. Deze groepjes coderen voor specifieke aminozuren, de bouwstenen voor eiwitten. Als de groepjes worden afgelezen, brengt tRNA de vereiste aminozuren naar het ribosoom, waar de aminozuren worden gekoppeld om een eiwit te vormen. Bepaalde groepjes van letters, genaamd stop codons, instrueren de ribosomen om de reeks te eindigen als het eiwit compleet is. Als het eiwit compleet is, scheiden het mRNA, ribosoom en eiwit. Het eiwit wordt in het cytoplasma vrijgelaten en wordt daardoor gebruikt of wordt klaargemaakt voor secretie in de bloedstroom, dan wordt het naar het Golgi apparaat getransporteerd.

Mutaties

Een abnormaliteit in elke stap in dit proces van translatie kan zorgen dat het lichaam een structureel abnormaal eiwit vormt, verminderde hoeveelheden van een eiwit vormt of het eiwit helemaal niet vormt. Als de fout in het gen zelf voorkomt, heet dit een mutatie. Mutaties kunnen worden overgedragen op de volgende generatie.

• Puntmutaties: De vervanging van een enkel basepaar. Afhankelijk van waar de puntmutatie voorkomt kan het zorgen voor een missense mutatie en een nonsens mutatie. Bij een missense mutatie codeert het nieuwe codon voor een ander aminozuur, bij een nonsens mutatie is het nieuwe codon een stopcodon, waardoor het eiwit wordt ingekort.
• Invoegingen en deleties: Mutaties kunnen ook betrekking hebben op het invoegen of verwijderen van een of meer nucleotide basen. Toevoegingen of verwijderingen kunnen bijvoorbeeld leiden tot een kaderverschuiving waarin het kader van de drie basenparen verschuift. Alle volgende 3 basenparengroepjes worden verkeerd gelezen, wat vaak leidt tot de productie van een stopcodon en een niet functionerend eiwit. Andere mutaties kunnen invloed hebben op gebieden van het gen dat transcriptie reguleert maar die niet coderen voor een aminozuur. Dit worden promotor of enhancer gebieden genoemd, ze helpen met het aan en uitschakelen van genen en zijn heel belangrijk voor de normale ontwikkeling van een foetus. Mutaties in een transcriptie gen kunnen ook leiden tot het vormen van een normaal eiwit maar in een veel trager tempo dan normaal, wat leidt tot een enzym of ander eiwittekort.

Selectief voordeel

De incidentie van een genetische ziekte in een populatie is afhankelijk van het verschil tussen de snelheid van mutatieproductie en mutatieverwijdering. Genetische ziekten dringen een populatie binnen door mutatiefouten en natuurlijke selectie verwijdert deze fouten. Maar soms geeft natuurlijke selectie de voorkeur aan een individu die drager is van een kopie van een gemuteerd recessief gen.

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

SNPs zijn variaties in de DNA reeks. Deze genetische variatie is de basis voor evolutie, maar het kan ook bijdragen aan gezondheid, unieke kenmerken of ziekte.

Single gene (mendeliaanse) stoornissen

Single gene stoornissen worden overgedragen op de autosomen of op het X chromosoom. Mendeliaanse kenmerken kunnen dominant of recessief zijn. Mendeliaanse stoornissen worden daarom gekarakteriseerd als autosomaal recessief, autosomaal dominant of X gerelateerd.

Autosomale recessieve stoornissen

Om een ziekte te krijgen moet het individu een abnormaal gen dragen op beiden kopieën van het relevante chromosoom. Het kind krijgt dus van beide ouders een abnormale kopie. Een allel is een bepaalde variant van een gen. Er zijn 2 combinaties van allelen mogelijk: homozygoot, het dragen van dezelfde allelen, en heterozygoot, het dragen van verschillende allelen. Als een ziekte recessief is en twee heterozygoten krijgen kinderen, dan is er een kans van 1 op 4 dat het kind de ziekte heeft, een kans van 1 op 4 dat het kind de ziekte niet heeft en geen drager is en een kans van 2 op 4 dat het kind de ziekte niet heeft maar wel drager is. Autosomaal recessieve stoornissen komen vrij weinig voor, een drager moet dan kinderen krijgen van een andere drager van precies dezelfde ziekte. Autosomale recessieve stoornissen worden veroorzaakt door mutaties die leiden tot een enzym tekort. Omdat enzymtekorten vaak leiden tot biologische afwijkingen, is het gevolg van deze stoornissen vaak een ontwikkelingsstoornis of vroege dood.

Autosomale dominante stoornissen

Omdat autosomale dominante stoornissen worden veroorzaakt door een enkel abnormaal allel, worden individuen met een heterozygoot genotype beïnvloedt. Autosomale dominante stoornissen beïnvloeden mannen en vrouwen met gelijke frequentie en ze leiden tot structurele afwijkingen in plaats van enzymtekorten. Bij aangedane individuen is er vaak een familiegeschiedenis van de ziekte. Echter, ongeveer de helft van de aangedane individuen representeert een nieuwe mutatie.

X gerelateerde stoornissen

Deze stoornissen betrekken mutantgenen die zich op het X chromosoom bevinden. X gerelateerde stoornissen hebben vooral invloed op mannen, omdat zij maar een X chromosoom hebben. Omdat vrouwen twee X’en hebben, veroorzaakt een enkel recessief allel meestal niet de ziekte. Dragermoeders geven deze ziektes in twee derde van de gevallen door op de volgende generatie en een derde van deze gevallen representeert nieuwe mutaties. De bevinding dat mannen twee keer zo veel kans hebben op intellectuele stoornissen dan vrouwen kan worden toegerekend aan een combinatie van factoren. Ten eerste beïnvloeden X gerelateerde stoornissen mannen meer dan vrouwen. Ten tweede is er een ongewoon grote hoeveelheid genen die op het X chromosoom zitten en die kritiek zijn voor normale brein ontwikkeling, functie van zenuwcellen, leren en geheugen. Als een vrouw nadelige lynozatie heeft, inactivatie van een van de X chromosomen, of als ze X gerelateerde ziekte dominant is, kan een vrouw ook door een X gerelateerde stoornis worden aangedaan.

Mitochondriale erfelijkheid

Elke cel heeft enkele honderden mitochondria in het cytoplasma, deze produceren energie voor cellulaire functie. Mitochondria hebben hun eigen DNA in een dubbele streng in een circulair patroon. De genen in dat DNA zijn anders dan van de genen in nucleair DNA. De meeste eiwitten die nodig zijn voor mitochondriale functie worden gecodeerd door nucleaire genen en stoornissen veroorzaakt door afwijkingen in deze genen worden meestal geërfd op een autosomale recessieve manier. Bepaalde mitochondriale functies zijn echter afhankelijk van genen die worden gecodeerd in het mitochondriale DNA. Een mutatie in een mitochondriaal gen kan resulteren in een defectieve energie productie en een staat van ziekte. Bij deze mutaties is er een grote klinische variabiliteit door de heteroplasmie, de mix van verschillende mitochondriale genomen binnen een individu. Omdat eitjes en niet het sperma cytoplasma bevatten, worden mitochondria van de moeder geërfd.

Trinucleotide repeat expansion stoornissen. Deze stoornissen resulteren van problemen in recombinatie en replicatie gedurende meiose. Bepaalde genen hebben hoge herhalende reeksen van trinucleotiden. Deze herhalende reeksen kunnen uitbreiden in grootte gedurende meiose. Als de herhalende reeks een bepaalde drempel in grootte bereikt, kan het de functie van het gen verhinderen en leiden tot een klinisch schijnbare stoornis. De lengte van de uitbreiding is gelinkt aan fenotype, waarbij een langere uitbreiding vaak leidt tot vroegere en meer ernstige klinische tekenen en symptomen.

Epigenetica

Veranderingen in genexpressie kunnen voorkomen bij mechanismen die niet permanent de DNA reeks wijzigen: epigenetica. Epigenetische mechanismen zijn belangrijke regulatoren van biologische processen omdat ze genoom programmering tijdens de embryogenese bevatten. Genomische imprinting is een epigenetisch fenomeen waarbij de activiteit van het gen wordt gewijzigd afhankelijk van het geslacht van de overdragende ouder. Imprinted genen laten expressie van maar een allel zien en dit wordt bepaald gedurende productie van het eicel of sperma. Het Prader–Willi syndroom wordt veroorzaakt door een paternale deletie in chromosoom 15 of door een maternale uni ouderlijke disomie waarbij beide chromosomen 15 van de moeder komen.

Genetisch testen

Karyotype is een foto van alle chromosomen van een enkele cel, geordend in genummerde paren. Kleinere deleties en duplicatie kunnen worden ontdekt door FISH. De aan – of afwezigheid van specifieke chromosoomgebieden wordt onderzocht. 

CGH (chromosome microarray analysis) is een vergelijking die wordt gemaakt tussen patiënten-DNA en DNA van een referentiemonster. Verschillen in DNA laat detectie van chromosomale onevenwichtigheden zien. DNA sequensen is voor het onderzoeken van puntmutaties of hele kleine deletie of duplicatie in een specifiek gen.

Voor sommige kenmerken en klinische stoornissen kan hetzelfde genotype verschillende fenotypen produceren, afhankelijk van invloeden uit de omgeving. De interactie van genetica met pre– en postnatale omgevingen heeft vele verschillende uitkomsten.