Inleiding

Randomized double-blind placebo-controlled trials (RCT’s) worden al jaren gebruikt om de specifieke effecten van therapeutische interventies te onderscheiden van de effecten die het gevolg kunnen zijn van de algemene aard van de interventie. Bij zo’n interventie wordt een inerte substantie (de placebo) toegediend aan de controlegroep. De klinische verbeteringen die volgen na zo’n placebo-interventie zijn zeer groot. Er is daarom veel onderzoek gedaan naar dit fenomeen. De resultaten van zulke onderzoeken worden gebruikt voor verschillende doelen, zoals het minimaliseren van de placebo response om de sensitiviteit van klinische proeven te verbeteren, het maximaliseren van de placebo response om patiëntvoordelen van medische interventies te verhogen, en het personaliseren van placebo responsen.

Wat zijn de mechanismen van de placebo response?

Placebo responsen kunnen worden geactiveerd door verscheidene psychosociale en omgevingsfactoren. De mechanismen die het meest gesteund worden door empirisch bewijs zijn de verwachting van de patiënt over het succes van de behandeling, gedragsconditionering en de kwaliteit van de relatie tussen de patiënt en de arts. Psychologische factoren leiden tot complexe neurologische fenomenen. Denk bij deze neurologische fenomenen aan de bijdrage van het centrale zenuwstelsel (bijvoorbeeld wanneer veranderingen in neurale activiteit inkomende pijnsignalen versterken of verminderen) en periferische fysiologische mechanismen (bijvoorbeeld wanneer dopamine-afgifte leidt tot verbeteringen in motorische functies).

Hoe kan de placebo response worden geminimaliseerd?

Het minimaliseren van de placebo response is een ethische en wettelijke vereiste die er voor dient om overschatting van de effectiviteit van een medicijn te voorkomen. In elke medische behandeling heeft men te maken met zogenaamde onspecifieke effecten (e.g. spontane variaties in ziektesymptomen, regressie naar het gemiddelde, methodologische biases). Om rekening te houden met deze onspecifieke effecten worden al sinds de jaren vijftig gerandomiseerde onderzoeken met controlegroepen (RCT’s) gebruikt.

Wat zijn voorbeelden van strategieën die kunnen worden gebruikt om medicijn-placebo verschillen te optimaliseren?

Men kan er voor kiezen om behandelingnaïeve participanten te gebruiken. Daarmee kan het placebo-effect worden vermindert terwijl het effect van het medicijn gelijk blijft. Ook wordt er vrijwel nooit gekeken naar de verwachtingen van de patiënten voordat een onderzoek begint. Als daarna wordt gekeken, zouden patiënten met onrealistische verwachtingen en een hoge kans op placebo responsen kunnen worden uitgesloten. Tevens kunnen actieve placebo’s worden gebruikt. Dit zijn placebo’s die de bijwerkingen van het medicijn nabootsen. Actieve placebo’s zijn lastig toe te passen voor de meeste medicijnen, maar kunnen wel de medicijn-placebo verschillen verhogen.

Waarom is het essentieel dat wordt gecontroleerd voor het natuurlijke ziekteverloop?

Binnen RCT’s moet gecontroleerd worden voor spontane remissie en fluctuatie van de ziektesymptomen. Het is echter ethisch betwistbaar en demotiverend om een ‘geen-behandeling’ controlegroep te hebben in klinische onderzoeken. Toch is het essentieel om het natuurlijke verloop van de ziekte te controleren en aan de hand daarvan placebospecifieke effecten te kunnen onderscheiden van de algemene placebo-effecten.

Wat is het ‘Zelen’ ontwerp?

Het ‘Zelen’ ontwerp is een alternatief voor de standaard RCT. Binnen dat ontwerp is de volgorde van eerst informed consent en dan randomisatie omgedraaid. Binnen dat ontwerp worden patiënten niet vóór, maar pas na randomisatie geïnformeerd en kunnen zij op dat moment instemmen met het onderzoek. Het ethische bezwaar is dan echter dat mensen (en de data die zij genereren) bij een onderzoek worden betrokken zonder dat zij daar eerst toestemming voor hebben gegeven.

Welke aannames worden gemaakt binnen RCT met betrekking tot het placebo-effect?

Ten eerste neemt men aan dat placebo-effecten in de placebogroep identiek zijn aan de placebo-effecten in de testgroep. Echter, wetenschappelijk onderzoek heeft al laten zien dat dit niet altijd het geval is. Ten tweede neemt men aan dat het minimaliseren van placebo-effecten assay sensitivity zou verbeteren. Assay sensitivity verwijst naar het bewijs dat de standaardbehandeling waarmee in het onderzoek wordt vergeleken werkzaam is in vergelijking met de placebo (de mogelijkheid van het onderzoek om te kunnen onderscheiden tussen een effectieve en ineffectieve behandeling). Deze aanname is echter ook incorrect.

Hoe kan het placebodilemma worden ontdoken?

Een mogelijkheid is het loslaten van het gebruik van placebo’s. Het gebruik van placebo’s in onderzoeken zorgt er voor dat een grote groep mensen geen effectieve behandeling krijgen ten gunste van wetenschappelijk onderzoek, terwijl ethische standaarden stellen dat iedereen de best mogelijke behandeling moet krijgen. Dit dilemma wordt ontdoken door het gebruik van CER-onderzoeken (comparative effectiveness research). In deze onderzoeken wordt actieve behandeling gegeven aan alle patiënten, en worden nieuwe behandelingen vergeleken met al bestaande behandelingen. Het probleem met deze onderzoeken is echter dat de placebo response groter is en dat de selectie van een groep om mee te vergelijken zeer lastig is.

Hoe ziet de ideale onderzoeksopzet er uit?

De ideale onderzoeksopzet moet assay sensitivity optimaliseren. Binnen zo’n studie moeten de belangrijkste factoren die de placebo response modereren systematisch worden onderzocht en gestandaardiseerd. Denk bij zulke factoren aan de medische geschiedenis van de patiënt en diens verwachtingen over de behandeling. De verwachtingen van de patiënten moeten worden gecontroleerd en beheerd, bijvoorbeeld door het ontwerp van de informatieflyers, verbeteringen in het begrijpen en accepteren van het informed consent, en het trainen van zusters en artsen in het standaardiseren van de relatie met de patiënten.

Hoe kan de placebo response worden gemaximaliseerd?

Vanuit het perspectief van de patiënt en de arts is een hoogst mogelijke effectiviteit van het geneesmiddel gewenst, ongeacht of deze wordt veroorzaakt door specifieke farmacologische effecten of placebo responsen. De onderliggende mechanismen die placebo responsen veroorzaken moeten systematisch worden uitgebuit om behandelingsvoordelen te maximaliseren.

Hoe kunnen de verwachtingen van de patiënt worden gemanipuleerd om de behandelingseffectiviteit te vergroten?

De verwachtingen van patiënten dragen bij aan de effectiviteit van de behandeling. Er is echter meer onderzoek nodig hoe de verwachtingen kunnen worden geanalyseerd en beïnvloed. Korte psychologische interventies door medisch personeel zouden nuttig kunnen zijn, maar men moet ook oppassen met het creëren van over-optimistische. De verwachtingen moeten individueel worden aangepast.

Wat is het ‘partial reinforcement’ paradigma?

Deze term verwijst naar het geven van een volle dosis van een bepaalde medicatie voor een bepaalde periode, welke daarna wordt gevolgd door een periode van een placebo behandeling. Hierdoor zou de medicijneffectiviteit behouden blijven terwijl de dosis vermindert. Het nemen van medicijnen op een lange termijn kan dan worden beschouwd als een leerproces waarbij behandelingseffectiviteit kan worden gemaximaliseerd, de dosis en bijwerkingen van het medicijnen kunnen worden vermindert, en de kosten van de behandeling worden verlaagd. Er zijn positieve effecten gevonden op de korte termijn, maar de gevolgen op de lange termijn moeten nog worden onderzocht. Er moet met name nog worden gekeken naar welke fysiologische systemen het meest vatbaar zijn voor deze vorm van conditioneren.

Welke rol speelt de relatie tussen de arts en de patiënt met betrekking tot het maximaliseren van de placebo response ten behoeve van het vergroten van de behandelingseffectiviteit?

Kenmerken van de patiënt-arts relatie kunnen uitkomsten in bepaalde medische condities voorspellen. Sommige onderzoeken hebben aangetoond dat het overgaan van een korte en technische interactiestijl naar een empathische en warme interactiestijl de effectiviteit van de placebo-interventie verhoogde. Bepaalde kenmerken van een empathische interactiestijl zijn het uitdrukken van interesse in de percepties van de patiënt, het valideren van de coping pogingen van de patiënt en het bespreken van emotionele problemen. Deze variabelen zouden bepaalde neurale mechanismen activeren die belangrijk zijn bij placebo responsen.

Hoe kan de placebo response worden gepersonaliseerd?

De placebo response varieert zeer per individu. Het verkrijgen van kennis over de individualiteit van placebo responsen is zeer belangrijk, omdat placebo responsen bijdragen aan de behandelingseffectiviteit. De verworven kennis zou kunnen worden gebruikt bij het maken van therapeutische beslissingen over de selectie en de dosis van bepaalde medicijnen. Er zijn helaas nog maar weinig voorspellende variabelen gevonden, mede doordat de onderzoeksgroepen van de onderzoeken klein zijn en de resultaten elkaar daardoor soms tegenspreken. Een belangrijke determinant van de placebo response die al wel gevonden is, is de eerdere ervaring van een patiënt met een bepaalde behandeling.

Wat zijn de belangrijkste conclusies?

• Het onderzoek naar de neurobiologische mechanismen die ten grondslag liggen van de placebo response is beperkt. Er moet meer onderzoek worden gedaan naar de verschillen in vatbaarheid voor de placebo response bij verschillende medische condities en fysiologische systemen.

• Niet bij alle ziektes en symptomen kan er getoetst worden voor een placebo response, omdat sommige condities niet geschikt zijn voor het toepassen van een placebo. Denk aan bacteriële infecties die antibiotica vereisen.

• Het toepassen van placebo mechanismen voor het minimaliseren, maximaliseren en personaliseren van placebo responsen zijn afhankelijk van context-, patiënt-, en ziekte-specifieke condities gebaseerd op neurobiologisch, psychologisch en methodologisch bewijs.

• Recentelijk onderzoek toont aan dat de verwachtingen van de patiënt, de kwaliteit van de patiënt-arts relatie en associatieve leerprocessen invloed hebben op de effectiviteit van een behandeling.