Cytostatica

Cytostatica werken op aangrijpingspunten van verschillende fasen van een celdeling. De celcyclus is verdeeld in vier fasen. In de S-fase wordt het DNA gekopieerd. Daarna wordt tijdens de M-fase (mitose) het genetische materiaal over twee verschillende cellen verdeeld. De G1 en G2 fases zijn relatieve rustfases tussen synthese en mitose. De cel kan voor een bepaalde periode aan de celcyclus ontsnappen door in fase G0 te gaan. Zie het plaatje op de pagina ‘Cell cyle and cytostatics’ van TRC voor een duidelijke weergave van de plek van werking in de celcyclus van de verschillende cytostatica.

Alkylerende middelen

Alkylerende medicamenten maken reactieve covalente bindingen tussen hun alkyl-groepen en de nucleïnezuren van het DNA. Dit is toxisch voor de cel en hierdoor wordt het replicatieproces geïnhibeerd. Het is niet fase-afhankelijk. Het voordeel van deze groep cytostatica is de hoge mate van lipofilie en een lage mate van bottoxiciteit.

• Cyclofosfamide: chronische lymfatische leukemieën, borstkanker. Heeft een vrij lage beenmergtoxiciteit. Wel misselijkheid en braken. Geeft ook schade aan de slijmvliezen en cystitis.

• Ifosfamide: bronchuscarcinoom, testiscarcinoom, weke-delen sarcomen. Geeft beenmergtoxiciteit, ernstige lever- en nierfunctiestoornissen.

DNA crosslinking agents

Het werkingsmechanisme lijkt op alkylerende stoffen. Binden aan DNA en eiwitten en maken covalente platinum dwarsverbindingen tussen DNA-strengen, die toxisch zijn voor de cel en hierdoor wordt het replicatieproces geïnhibeerd. Helicasen die de DNA normaal gesproken ontwinden kunnen de cross-links niet verbreken. Deze medicamenten hebben een grotere beenmergtoxiciteit dan andere oncolytica. Meer dan 30% van de patiënten ervaart al bijwerkingen na 1 dosis.

• Cisplatine: in combinatie met andere cytostatica bij gemetastaseerde tumoren (blaas, testis, longen, ovarium, cervix). Ook kunnen veel carcinomen behandeld worden met cisplatine. Bijwerkingen zijn nefrotoxiciteit en ototoxiciteit, beenmergdepressie, misselijkheid en overgeven. Hyperhydratatie kan de incidentie van acute nefrotoxiciteit verminderen.

• Carboplatine: uitgebreid/gemetastaseerd ovariumcarcinoom. Bijwerkingen zijn misselijkheid, braken (minder dan cisplatine), beenmergdepressies, nefrotoxiciteit (minder dan cisplatine).

• Oxaliplatine: in combinatie met een 5-FU (zie hieronder) colorectale kanker. Bijwerkingen zijn beenmergdepressie, misselijkheid, braken, diarree.

Animetabolieten

Antimetabolieten interfereren in de biosynthese en functie van nucleïnezuren. Zij doen de werking van normale metabolieten na in de foliumzuurcyclus en in de synthese van purine en pyrimidine. Vooral werkzaam in de S-fase.

• Methotrexaat: is een foliumzuurantagonist, het inhibeert het enzym dihydrofolaatreductase en vermindert daardoor thymidine synthese (dus minder thymidine beschikbaar voor DNA synthese). Voor behandeling van borst, blaas, placenta, epitheel kanker en leukemieën. Bijwerkingen: beenmergsuppressie, aantasting mond/darm slijmvlies en nefrotoxiciteit.

• 5-fluoro-uracil (5-FU): blokkeert formatie van thymidine voor DNA synthese door te binden aan het thymidine synthase enzym. Wordt gebruikt voor veel verschillende soorten kanker, zoals voor palliatieve behandeling van mamma, rectum en coloncarcinoom. Bijwerkingen: haaruitval, misselijkheid, diarree, mucositis.

• Capecitabine: is een orale vorm van een prodrug van 5FU en dus dezelfde bijwerkingen (misselijkheid, diarree, mucositis). Wordt onder andere gebruikt bij colonkanker (als adjuvante therapie bij stadium III colonkanker en bij gemetastaseerd colorectaal carcinoom), maagkanker, borstkanker, prostaatkanker en epitheel carcinomen van het hoofdhalsgebied. Het kan leiden tot diarree en het hand-voet syndroom (huidreactie).

• Gemcitabine: is een pyrimidine analoog dat DNA synthese remt door triphosphonaat in te bouwen in DNA streng door inhibitie van ribonucleotide reductase. Vaak in combinatie met andere cytostatica, zoals met cisplatine bij gevorderd NSCLC, gemetastaseerd en blaascarcinoom. Verder bij gevorderd pancreascarcinoom, ovariumcarcinoom en gemetastaseerd mammacarcinoom. Bijwerkingen: beenmergdepressie, misselijkheid/overgeven, kortademigheid, perifeer oedeem, griepachtig beeld.

Mitose-remmers

Hebben betrekking op de mitose en synthese van nucleïnezuren en eiwitten. Vooral werkzaam in M-fase. Er zijn 2 groepen mitose-remmers. De vinca-alkaloiden (vinblastine, vincristine) die de microtubule formatie inhiberen door tubuline te inactiveren. De spindles zorgen voor DNA verdeling over de twee dochtercellen. Het remt dus de mitose in de M-fase. Naast de normale bijwerkingen van chemo zorgen vinca-alkaloïden voor neurotoxiciteit. De taxanen (docetaxel, paclitaxel) binden ook aan microtubulen maar veroorzaken het omgekeerde effect: zij bevorderen alle aspecten van tubuline polymerisatie en hierdoor worden de microtubulen stijf en niet-functionerend.

• Vinblastine: voor lymfomen, testis en mammacarcinomen, kiemceltumoren en blaascarcinomen. Vaak in combinatie met andere middelen. Bijwerkingen: neurotoxiciteit (minder dan vincristine) beenmergsuppressie, haaruitval, misselijkheid/overgeven.

• Vincristine: lymfomen, leukemieën, kleincellig longcarcinoom, Ewing-carcinoom. Vaak in combinatie met andere middelen. Bijwerkingen: neurotoxiciteit, beenmergsuppressie (minder dan vinblastine), misselijkheid/overgeven, haaruitval.

• Paclitaxel (Taxol): voor borst, ovarium, endometrium, hoofdhalstumoren, samen met cisplatine voor ovariumcarcinoom. Bijwerkingen: infectie, beenmergdepressie, haaruitval (alopecie), hypersensitiviteitsreacties, perifeer oedeem en cardiomyopathie.

• Docetaxel (Taxetere): voor borst (i.c.m. doxorubicine bij gemetastaseerd mammacarcinoom), hoofdhalstumoren, niet-kleincellig longcarcinoom. Bijwerkingen: infecties, beenmergdepressies, haaruitval, hypersensitiviteitsreacties, hand-voetsyndroom, perifeer oedeem en cardiomyopathie.

DNA-streng brekende medicijnen

Bleomycine, wat ook wel een antitumor antibioticum wordt genoemd, bind ijzer waardoor vrije radicalen formatie breuken in het DNA maken. Door het onvermogen van een tumorcel om deze DNA fragmenten weer te repareren zal de cel in apoptose komen. Bleomycine is een groot molecuul dat niet makkelijk door het celmembraan penetreert. Bleomycine is geïndiceerd bij testiscarcinoom. De bijwerkingen van bleomycine zijn juist geen beenmergdepressie maar andere toxiciteiten: longfibrose, koorts, huidproblemen, hypersensitiviteit.

Topo-isomeraseremmers

Topo-isomerase enzymen kunnen DNA ontwinden, knippen en ligeren. Het is cruciaal bij mitose, DNA replicatie en RNA transcriptie. In kankercellen zijn topo-isomerase enzymen verhoogd. Topo-isomeraseremmers inhiberen deze enzymen en voorkomen zo DNA herstel en induceren schade aan het DNA.

• Doxorubicine (ook bekend als antracycline of adriamycine): inhibeert topo-isomerase II, wat leidt tot verminderde capaciteit voor DNA herstel. Doxorubicine zorgt ook voor formatie van vrije radicalen, wat leidt tot veel enkele en dubbelstrengs breuken. Bij acute leukemieën, lymfomen (Hodgkin en Non-Hodgkin), gemetastaseerd mammacarcinoom (in een TAC of AC kuur), kleincellig longcarcinoom en sarcomen. Doxorubicine is al in gebruik sinds de jaren zestig. Sinds een aantal jaren is doxorubicine ook verkrijgbaar in liposomale vormen, waarbij de actieve stof is ingekapseld in microscopisch kleine vetbolletjes die per infuus worden toegediend. Bijwerkingen: myelodysplastisch syndroom/leukemie, beenmergdepressie (leukopenie en granylocytopenie), haaruitval, maagdarmstoornissen (misselijkheid, braken), cardiotoxiciteit (tachycardie, hartfalen, ontstekingen, decompensatio cordis).

• Epirubicine: Isomeer van doxorubicine. Bij borst, ovarium, maagcarcinomen, lymfomen, weke delen sarcoom, leukemieën. Bijwerkingen: beenmergdepressie, cardiotoxiciteit, haaruitval, maagdarmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree).

• Etoposide: specifieke topo-isomerase II remmer. Zij induceren dubbelstrengs DNA breuken door interactie met DNA topoisomerase II en de vorming van vrije radicalen. De celcyclus stopt in late S-fase of vroege G2 fase of de cel ondergaat apoptose. Voor testiskanker, leukemieën, bronchuscarcinoom (i.c.m. andere cytostatica). Bijwerkingen zijn beenmergsuppressie, misselijkheid, braken, haaruitval.

• Topotecan: topo-isomerase I remmer die het topo-isomerase I-DNA complex stabiliseren waardoor DNA breuken en apoptose het gevolg zijn. Topotecan is een 2e lijns middel bij ovariumcarcinoom en colorectaal carcinoom. Bijwerkingen zijn neutropenie, anemie, leukopenie, infecties, maagdarmstoornissen (misselijkheid, braken, diarree, obstipatie), mucositis. In mindere mate ook haaruitval.

• Irinotecan: topo-isomerase I remmer. Stabiliseert het topoisomerase I-DNA complex waardoor DNA breuken optreden wat uiteindelijk leidt tot celdood. Indicatie: Uitgezaaid colorectaalcarcinoom i.c.m. 5-FU. Bijwerkingen: voornamelijk late of uitgestelde (extreme) diarree, vaak ook neutropenie door beenmergsuppressie, anemie, cholinergisch syndroom, reversibele haaruitval.

Hormonale middelen

Wanneer cellen met steroïd receptoren maligne ontaarden, zal blootstelling aan steroïden de groei van de kanker bevorderen. Antihormonen blokkeren de bindingsplaats van hormoonreceptoren in hormoongevoelige tumoren. Hierdoor inhiberen ze de binding van het endogene hormoon en dus inhiberen ze de groei van de tumor.

• Tamoxifen: selectieve oestrogenen receptor modulator. Het blokkeert de oestrogeen receptoren op het oppervlak van kankercellen en voorkomt daarmee dat oestrogeen de cel binnengaat. Wordt gebruikt bij hormoongevoelige tumoren zoals borstkanker. Bijwerkingen ontstaan doordat de overgang geïnduceerd wordt: opvliegers, onregelmatige menstruatie, overmatig transpireren, vaginale afscheiding. Bij langdurig gebruik verhoogt het de kans op bloedproppen en endometriumkanker.

• Fulvestrant: oestrogeen receptor antagonist. Voorkomt dat oestrogeen de groei van oestrogeen-receptor positieve cellen stimuleert. Het bindt aan oestrogeenreceptoren en vermindert deze in aantal, waarschijnlijk door downregulatie van de hormoonreceptoren. Het heeft geen agonistische werking (zoals tamoxifen). Wordt gebruikt bij oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Bijwerkingen: opvliegers, GI klachten.

Aromataseremmers

Het doel van hormonale therapie bij kanker is het stoppen van steroïden die de groei van kanker stimuleren. Aromataseremmers inhiberen de formatie van oestrogenen door remming van het enzym aromatase dat normaal steroïd voorlopers (vaak androgenen) omzet in hun actieve vorm (vaak estradiol). De middelen zijn anastrozol, letrozol, exemestaan. Ze worden gebruikt als hormonale therapie bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelig borstkanker. Ook bij adjuvante behandeling van hormoongevoelige borstkanker na een aantal jaren durende behandeling met tamoxifen (3 jaar tamoxifen gevolgd door 2 jaar anastrozol). Bijwerkingen: opvliegers, osteoporose, verhoogde transpiratie, gewrichtspijn, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, vaginale problemen. Het kan van belang zijn bisfosfonaten toe te voegen om het risico op osteoporose te verminderen.

Progestagenen

Worden gegeven bij borst en ovariumcarcinomen wanneer alle andere behandelingen falen. Postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelige tumoren en metastasen kunnen profiteren van deze “anti-oestrogenen”. In doseringen honderd keer hoger dan fysiologisch niveaus hebben progestagenen een direct antitumor effect via de progesteron receptor. Indirect inhiberen ze ook de productie van androgenen (die kunnen worden omgezet in oestrogenen) in de bijnier.

• Megestrolacetaat: werkt d.m.v. interactie tussen progesteron- en glucocorticoïdreceptoren. Het onderdrukt de LH afgifte door de hypofyse. Indicatie: hormoongevoelige tumoren als inoperabel endometrium en gemetastaseerd mammacarcinoom. Bijwerkingen: gewichtstoename (door honger en oedeem), stoornis in voortplantingsorganen, doorbraakbloedingen, misselijkheid/braken.

LHRH analogen

De meeste prostaatkankers hebben het mannelijke hormoon testosteron nodig om te groeien. Testosteron wordt gemaakt door de testes en de bijnieren. LH van de hypofyse (afgifte gestimuleerd door LHRH) stimuleert de testes om testosteron te maken. LHRH analogen zorgen voor een korte verhoging van het LH (wat zorgt voor stijging testosteron). Hierna is al het LH in de hypofyse op en is er dus geen stimulatie van het testosteron meer waardoor die waarde zakt (volgens het principe van desensitisatie). Dit kan ervoor zorgen dat de tumor kleiner wordt of minder snel ontwikkeld. In de eerste week van deze therapie is het dus ook van belang dat er anti-androgenen gegeven worden om de korte hoge piek van testosteron te inhiberen.

• Medicatie is gosereline en wordt gebruikt voor gemetastaseerd testosteron-gevoelig prostaatcarcinoom. De bijwerkingen zijn: de klachten en symptomen (vooral botpijn) kunnen aan het begin van de behandeling verergeren door verhoogde testosteron spiegels. Daarna kan het leiden tot verlies libido, impotentie, hot flushes en gynaecomastie.

Biologicals

Immunomodulantia

Alfa-interferon en interleukine-2 (INF-α en IL-2) werken als immunomodulantia.

Antilichaamtherapie

Recent zijn er antilichamen ontworpen, die de tumorcel markeren door aan specifieke eiwitten/receptoren te binden buiten de cel. De antilichamen maken de tumorcellen herkenbaar voor het immuunsysteem. Op een andere manier kunnen antilichamen eiwitten in de circulatie die de tumor doen groeien wegvangen/kapot maken. De antilichamen zijn herkenbaar door hun achtervoegsel -mab.

• Trastuzumab: antilichaam tegen human epidermal growth factor (HER-2). Dit is een receptor die bij 25-35% van de borstcarcinomen op de cel zitten. Dit antilichaam inhibeert de proliferatie van de tumorcel en medieert antilichaam afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) door NK-cellen en macrofagen door de tumorcel. Bijwerkingen: koorts, diarree, cardiomyopathie (2-3%). Het levert voordeel bij gemetastaseerde borstkanker en gemetastaseerde maagkanker, beiden zijn HER-2 positief.

• Cetuximab/panutumumab: antilichaam tegen EGF-receptor, ongeveer 1/3 van alle epitheliale tumoren brengen deze receptor tot expressie. Expressie van deze receptor is geassocieerd met een slechte prognose, verminderde overleving en meer metastasen. Hierdoor wordt de groei, deling, migratie en angiogenese geremd en apoptose gestimuleerd. Daarnaast stimuleren ze de cel-gemedieerde immuunrespons door cytotoxische effectorcellen aan te trekken.
  Wordt gebruikt i.c.m. irinotecan tegen colorectale carcinomen. Bijwerkingen: allergische reacties, uitslag, droge huid.

• Bevacizumab: anti-angiogenese medicatie. Tumorgroei is afhankelijk van angiogenes, wat gestimuleerd wordt door proto-angiogenese signalen als vascular endothelial growth factor (VEGF). Bevacizumab bindt aan VEGF en inhibeert zo de binding tussen VEGF en de receptor. Dit resulteert in inhibitie van angiogenese, reductie van microvasculaire groei en inhibitie van metastasering. Daarnaast zorgt het ervoor dat bestaande bloedvaten in regressie gaan. Wordt gebruikt bij gemetastaseerde colorectaal carcinoom (i.c.m. 5-FU), gemetastaseerde borstkanker en longkanker. Bijwerkingen zijn hypertensie, proteïnurie en bloedingen.

Tyrosinekinaseremmers

Herkenbaar door het achtervoegsel -nib.

• Imatinib: inhibeert tyrosine kinase, welke een rol speelt in signaal transductie. Hierdoor wordt proliferatie voorkomen en apoptose geïnduceerd. Wordt gebruikt bij gastrointestinale stromale tumoren (GIST), leukemieën. Bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid/braken, diarree, dyspepsie.

• Erlotinib: inhibeert de formatie van epidermal growth-factor receptor (EGFR) van de tyrosinekinasereceptor. Hierdoor is er een vermindert signaal transductie en dus verminderde groei (en verhoogde apoptose). Voor behandeling van gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom wanneer andere cytostatica niet tot verbetering hebben geleidt. Bijwerkingen: uitslag, diarree en heel soms pulmonale toxiciteit.

• Sorafenib/ sunitinib: inhiberen tyrosine kinase activiteit van een paar groeireceptoren. Dit zorgt voor verminderde signaaltransductie, inhibitie van tumorgroei en angiogenese. Beiden worden gebruikt bij niercelcarcinoom. Sunitinib is ook geïndiceerd voor GIST en sorafenib voor hepatocellulaire carcinoom. Bijwerkingen: vermoeidheid, GI discomfort, diarree, uitslag, haaruitval en hypertensie.

mTOR remmers

Everolimus en temsirolimus werken op de serine-threoninekinase wat verhoogd is in sommige kankercellen.

• Everolimus is een selectieve remmer van mTOR die de hoeveelheid VEGF remt en dus de groei en proliferatie van tumorcellen, endotheelcellen, fibroblasten en gladde spiercellen van bloedvaten. Indicatie: 2e lijns therapie bij progressieve niercelcarcinoom of na de behandeling met VEGF-targeted therapie. Bijwerkingen zijn dyslipidemie (verhoogd LDL en TG) en mucositis.

• Temsirolimus verstoord de celdeling door inhibitie van de protein kinase mTOR. Het wordt i.v. gegeven en is vooral geïndiceerd als 1ste lijns therapie bij gemetastaseerd niercelcarcinoom. Bijwerkingen zijn dyslipidemie, infecties en pleura effusie.

Aanvullende medicatie

Opiaten

werken op G-protein receptoren. Na binding van een opiaat aan de receptor gaat het calcium kanaal dicht en het kalium kanaal open. De potentiaal in de synaps wordt hierdoor verlaagd, en neuronale excitabiliteit wordt hierdoor verlaagd. Hierdoor is er minder afgifte van neurotransmitter GABA, glutamaat en substance P. De verlaagde GABA levels activeren indirect de dopaminerge neuronen, dit leidt tot het gevoel van euforie dat opiaten vaak bewerkstelligen. Pijn wordt als het ware niet van synaps naar synaps doorgegeven. Bijwerkingen zijn sedatie, constipatie, braken, hypotensie, ademhalingsproblemen, coma. Voorbeelden van opiaten zijn Tramadol, Morfine, Methadon, Fentanyl (veroorzaakt ook spierigiditeit) en Oxycodon.

Pijnstillers

• NSAID’s: prostaglandinesynthese remmers. Ze inhiberen de formatie van COX enzymen en daardoor de synthese van prostaglandine. Prostaglandines zorgen normaal voor ontstekingsreactie, pijn, koorts, GI functie (COX-1), renale perfusie (COX-1), bloedplaatjesfunctie (COX-1). De bijwerkingen zijn dan ook: peptische ulcera, verminderde renale functie. Voorbeelden: aspirine, diclofenac, naproxen, ibuprofen.

• Paracetamol: inhibeert in de hersenen pijn en koorts en inhibeert COX 3 (dus selectief) en daarmee ook op dat niveau pijn een koorts. Door de selectieve werking heeft paracetamol weinig bijwerkingen. Bij hoge dosis kan het echter zorgen voor lever en nier functie stoornissen.

Anti-emetica

Worden gebruikt om misselijkheid tegen te gaan door het blokkeren van een neurotransmitter.

• Dopamine D2-antagonisten: zoals domperidon. Blokkeren D2 receptoren in het GI systeem, waardoor er een stijging is van acetylcholine. Die stimuleert op zijn beurt weer de M-3receptoren waardoor de motiliteit in de darm stijgt. Daarnaast relaxeert het de sfincter van de pylorus. Wordt gebruikt bij diabetische gastroparese, gastro-oesofageale reflux. Bijwerkingen: verhoogde prolactine, GI problemen.

• Neurokinine antagonisten; zoals aprepitant. Normaal zorgt binding van substance P aan de neurokinine receptor voor activatie van het braakcentrum in de medulla. Door neurokinine antagonisten wordt dit geinhibeerd. Vooral voor preventie van acute en laat optredende misselijk geïnduceerd door chemotherapie. Vaak i.c.m. ondansetron en dexamethason gegeven. Bijwerkingen: hik, verhoogde leverenzymen, GI problemen, vermoeidheid.

• Serotonine 5HT3antagonisten: ondansetron, granisetron. Deze middelen binden op de serotonine receptor in het braakcentrum waardoor er geen activatie plaats vindt en ze binden in het GI systeem op de serotonine receptoren waardoor het signaal naar het braakcentrum geïnhibeerd wordt. Ook zorgt het in het GI systeem nog voor verhoogde uitstroom van acethylcholine en verhoogde musculaire contracties. Wordt gebruikt tijdens cytostatica behandeling en bij IBS. Bijwerkingen: hoofdpijn (vooral ondansetron).

• Metoclopramide: heeft een Serotonine 5HT en een dopamine D2 antagonistische werking. Het versterkt de peristaltiek van het proximale deel van de darm, het verhoogd de tonus van de onderste sluitspier en oesofagus en ontspant de pylorus. Bij misselijkheid en braken bij chemotherapie. Bijwerkingen; slaperigheid, moeheid, asthenie, obstipatie, diarree.

• Corticosteroïd: dexamethason. Verhindert de activiteit die de cytostatica heeft op het braakcentrum. Wordt dus ook gebruikt voor misselijk (acuut of laat) door chemotherapie. Bijwerkingen: alleen in hoge dosis kunnen vele bijwerkingen optreden.

Palliatieve medicatie

Zie voor meer medicamenten in de palliatieve fase bij het hoofdstukje ‘behandeling van pijn’.

Bisfosfonaten

Binden aan botkristallen en worden zo opgenomen door osteoclasten (botafbraak). In de osteoclasten zorgen ze voor apoptose en dus remmen ze de botafbraak.

Bijwerkingen: GI klachten (inname moet op een lege maag), infecties, hoofdpijn, bijschildklierproblemen (PTH, Ca balans) zoals hypocalciëmie en op de lange termijn osteonecrose in de kaak.

• Pamidronaat (APD) en clodronaat worden tegen osteoporose en hypercalciëmie (t.g.v. borstkanker) gebruikt

• Zoledroninezuur: werkt preventief tegen pathologische fracturen bij kankerpatiënten en zou ook tegen de pijn van botmetastasen kunnen werken.

• Ibandronaat: wordt gebruikt bij botmetastasen bij borstkanker.

Osteoclastinhibitie

Denosumab behoort tot de nieuwe generatie medicijnen de monoclonale antilichamen worden genoemd (uitgang op -mab). Het bindt in het bot aan de RANKL-receptor en blokkeert daarmee de activatie van osteoclasten. Denosumab zorgt er dus voor dat osteoclast niet gevormd en geactiveerd worden. Denosumab kan ieder half jaar subcutaan geïnjecteerd worden voor voldoende effect, maar suppletie van calcium en vitamine D is belangrijk voor een goede calciumbalans en ter voorkoming van hypo- of hypercalciëmie. Bijwerkingen zijn los van verstoorde calciumbalans bij slechte regulatie ook een grotere kans op infecties (UWI, LWI) door de werking op het immuunsysteem.